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药品的无菌大容量灌装(下)

无菌灌装方面的创新

无菌灌装方面令人激动的创新包括吹塑封口灌装（针对大容量瓶）和成型封口灌装（针对单剂量或多剂量瓶）。两种方法都是将聚乙烯树酯挤入到模具中，然后进行无菌灌装，最后送出成品。

当进行无菌灌装安瓿瓶时，通常都要求有一套隔离系统或100级的洁净室。两种情况下都必须同时要为药瓶杀菌和储藏过程留出空间。盖子、隔片、塞子等要分别处理和储藏。Dey L.P公司（加利弗尼亚州Napa市）高级副总裁Ray Joske指出：“一台塞子清洗机的价格可能高达100万美元，并且需要一个很长的认证周期。”因为每一个药瓶都要经过好几步操作，分类的处理区域（或隔离系统）都比较大。成型/吹塑灌装采用相对比较紧凑的2×1英尺100级的不锈钢“空气吹淋室”。

吹塑/成型封口明显地降低了无菌灌装的复杂程度，但是美国的制药商却对大多数产品要遭受挤出时的高温感到不安，因此把这种灌装方法局限于眼科和呼吸科用药。Joske认为这实在是令人惋惜。在欧洲，灌装商通常采用挤出聚乙烯方法来灌装注射类药物以及更加普通的眼科和呼吸科用药。有些欧洲的包装商增加了luer端口或隔片，把其产品转化成多剂量包装。Joske注意到对片剂或液体制剂的吸入式定量包装的开发是一个采用吹塑/成型容器的强烈信号。

Rommelag美国分公司的Anke Henke相信：因为思维的惯性，对玻璃材料更熟悉和讨厌去认证保会：保证专业技术操作培训上门服务新型吹塑灌装生产线，美国在新塑料材料的革新方面要比欧洲落后。但她估计在药品聚合物包装容器方面迟早会出现一个较大的突破。“与玻璃相比，塑料有很多优势，包括列容易处理和运输，更低的破损率等。”她说。

尽管Henke承认“对温度十分敏感”的药品可能不能使用吹塑-灌装的方法，但她认为把蛋白质和其他易变化的药品全都排除在外是一个错误。因为吹塑-灌装的速度很快，药品只是被瞬时加热，然后又被迅速冷却。“在离开模具之后，灌装好的药品甚至可以检查周围有哪些物体对它施加了力的作用被立即冷冻。”她解释说。

关注冻干法

如果需求是创新之母的话，冻干法比其他方法带来了更多的灌装革新。这种方法给缩氨酸、蛋白质和许多相对小分子药物（如大环内酯类抗生素）带来了更好的稳定性和货架期。在上世纪七、八十年代冻干法开始进入生产，那个时候的药品主要是配方简单的小分子级别药品，偶尔也可能是疫苗。今天，已有相当多的生物产品都进入了规模生产，冻干法的应用开始越来越多了。

坏消息是冻干法的药瓶要在杀菌与最后封口之间花费很长的时间。与之相比，液体无菌实验机常常是多台进行高负荷任务灌装药瓶留在分类区或隔离区的时间只需要够加盖子即可。整个冻干法生产中的某一批“药品、药瓶以及塞子”必须在一个洁净环境中保持数个小时，有时甚至是数天之久。很显然，这个区域是禁止未经防护的人接触的，必须时刻小心地保证无菌状态。要监测和认证这种级别的洁净程度是非常昂贵的。

15年前，标准的冻干法生产线一次可处理50000~60000个10ml的药瓶，光连接器成本大约为100万美元。今天，一次可处理100，000瓶的冻干法生产线已随处可见，它们的成本也升到了200万美元。随着增加的成本一起到来的是更复杂先进的性能，如更高的生产能力、自动化传输和装载，当然还有带有常用的标准或集合检测功能的自动灌装。

如果冻干法能带来这么多的好处，为什么它就不能被用得更广泛一些呢？主要还是因为成本问题。Lyophilization Technology公司（宾夕法尼亚州）总裁Ed Trappler说： “冻干法比现成的液体制剂准备要复杂的多。”在投资方开始一个冻干法项目之前，Trappler会确保让他们知道他们将开始的是一个什么样的项目。“冷冻干燥的周期可能会长达13天，如果在这期间设备出现了问题，这批产品可能就要报废了。除了投资总额很高之外，在终端用户使用时也会产生增加成本，如要补充缓冲设备和增加人手。”所以这些都会影响到单位成本，这在可预见的将来会支配着制药界的选择。根据Trappler的看法，冻干法增加了太多的单位成本，以至于许多公司花费了很大的努力来从冻干法转换到别的解决方案。

隔离器是未来趋势？

制药工程师们很喜欢争论隔离器和洁净室孰优孰劣的问题。尽管隔离器在制药工厂中的安装量不到30%，但在无菌灌装方面显然是略胜一筹。Agalloco and Associ起绒纱ates咨询公司的总裁James Agalloco说得更直接一些：“隔离器代表着无菌灌装的未来。”

有远见的制药商为新的灌装生产线配备了隔离器，而不是把生产线安装在洁净室里。隔离器的好处包括容易维护分类的操作空间，更少的清洁负担（以及可能更少的清洁程度认证负担），更低的操作成本（气体、地面空间、利用率、监控器等），更开心的操作人员（不需要穿隔离服，没有幽闭恐惧症），并且对药品和操作人员都能提供更有效的保护。

隔离器的设计与灌装线的布局一样是多种多样的，但一般情况下，药瓶都是从一个通道进入，然后从一个小洞里出来。塞子和更小的组件从其中一个快速传输口进入，当然修理和维护要通过手套端口完成。像Bosch和IMA这样的公司都提供并清晰的反应每一个实验段的数值能安装在隔离器中的灌装设备。“或者你也可以分别购买组件，然后再组装起来。” Agalloco说。

隔离器确实也有缺点。复杂的机器和加工过程很难通过密闭空间里的一个手套端口进行操作和维护。“毫无疑问，隔离器可能会减慢你的处理速度，或者使困难的处理过程更加的困难。” Agalloco解释说。例如，要在加工过程中把一个工具拿到隔离器中，这需要较长的时间。隔离器系统要求要有远见、有计划以及考虑到可能的失败风险。“如果一个药瓶掉在了洁净室里，你可以把它踢到角落里，然后在工作结束时再把它捡起来，” Agalloco说，“但在一个隔离器中，如果一些药瓶被放错了地方，那就可能妨碍正常的生产。”

大多数制药商都认为隔离器的成本与洁净室是差不多一样的。尽管隔离器因为空间小的原因，其运行成本更低一些，但是它的认证程序更复杂，所需的时间也更长一些。

根据Lyophilization Technology公司Ed Trappler的看法，隔离器在冻干法生产中也正得到应用，特别是作为对以前安装在洁净室里的生产线的一瓶盖模具种新改进。“但我个人的看法是对在冻干法中应用隔离器还不能下结论，因为安装的时间太长了。”安装一套隔离系统要18个月的时间，而要为笨重的冻干设备安装隔离系统，至少还另外需要6个月的时间。

根据MA 北美公司总裁John Erdner的看法，如果没有持续的创新，要想在灌装设备市场中生存是很困难的。

虽然还没有多少客户使用IMA的配有隔离器的设备，但越来越多的终端用户要求有这种功能，尽管与安装洁净室的安装相比，它的设置和认证成本都要高一些。另外尽管还没有完全认可这种隔离器系统，FDA对它也显示出了兴趣，并提供了一些有助于其发展的促进措施。

---《医药加工滑车及包装》

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